Juvenile Nierendysplasie
(JRD) beim Boxer
Wir danken Frau Prof. Sommerfeld-Stur von der
Veterinärmedizinischen Universität Wien herzlich für die Erlaubnis, ihren
Beitrag zu diesem Thema hier zu veröffentlichen.
Cox-2 und JRD beim
Boxer
Irene Sommerfeld-Stur
Die JRD (Juvenile Nierendysplasie) ist eine genetisch bedingte
Entwicklungsstörung der
Nieren, bei der die Nierenglomeruli und -tubuli, die
für die von der Niere zu leistende
Filterarbeit
verantwortlich sind, in einem fötalen Entwicklungsstadium stecken bleiben.
Damit
können sie nach der
Geburt ihre Aufgabe nicht erfüllen.
Der Anteil der
fötalen Filtereinheiten kann beim von JRD betroffenen Einzeltier recht
unterschiedlich hoch
sein, die klinischen Konsequenzen ergeben sich aus dem Ausmaß
fötaler Strukturen.
Ist nur ein geringer Anteil fötaler Strukturen vorhanden kann die Niere
ihre Funktion
weitgehend erfüllen, größere Anteile fötaler Strukturen führen je nach dem
Ausmaß früher oder
später zu Nierenversagen.
Eines der Gene, die
an der Entwicklung der Niere entscheidend beteiligt sind, ist das Cox-2-
Gen. Es erfüllt seine
Funktion fast ausschließlich während der Embryonalentwicklung, nach
der Geburt verliert
es an Bedeutung bzw. hat es Funktionen in anderen Bereichen. Eine
Assoziation zwischen
dem Cox-2-Gen und der Nierenentwicklung ist von anderen Spezies
bekannt. So weiß man,
dass Mäuse, bei denen das Cox-2-Gen künstlich
ausgeschaltet
wurde (Knock-Out-Mäuse) die Symptome einer Nierendysplasie
zeigen.
Einer kanadischen
Forschergruppe um Dr. Mary Whiteley ist es nun
gelungen beim Hund
Mutationen im
Cox-2-Gen nachzuweisen, die in einem ursächlichen Zusammenhang mit der
JRD bei verschiedenen
Rassen stehen.
Es sind insgesamt
drei Mutationen des ursprünglichen Wildtypgens, die
gefunden wurden
und die bei Tieren
mit nachgewiesener JRD in homozygoter oder heterozygoter Form
auftreten. Die
mutierten Gene werden mit Nummern von 1 bis 3 bezeichnet, das Wildtypgen
wird mit „wt“ bezeichnet.
Es sind daher
folgende Genotypen möglich
1) wt/wt
2) 1/wt
3) 2/wt
4) 3/wt
5) 1/1
6) 1/2
7) 1/3
8) 2/2
9) 2/3
10) 3/3
Da alle drei
mutierten Gene in gleicher Weise in einem ursächlichen Zusammenhang mit
JRD stehen, und um in
der Diagnostik die Schreibweise zu vereinfachen werden nur drei
Genotypen angegeben
Clear (entspricht dem
Genotyp wt/wt)
Carrier (entspricht
den Genotypen 1/wt, 2/wt, 3/wt)
Homozygot mutant (entspricht den Genotypen 1/1, 1/2 , 1/3, 2/2, 2/3,
3/3)
Das Problem, das beim
züchterischen Umgang mit der Erkrankung und dem verfügbaren
Gentest berücksichtigt
werden muss ist, dass im
Fall des Cox-2-Gens kein einfach
rezessiver Erbgang
vorliegt sondern ein dominanter Erbgang mit unvollständiger Penetranz
und unvollständiger
Expressivität.
Das bedeutet
folgendes:
Hunde, die sicher
keine JRD haben sind Hunde mit dem Genotyp wt/wt (=Clear). Das
schließt aber nicht
aus, dass sie eine
Nierenerkrankung haben, die auf einer anderen
genetischen Grundlage beruht.
Hunde mit den übrigen
Genotypen also „Carrier„ und „Homozygot mutant „
können JRD
haben, müssen aber
nicht, können also auch gesund sein. Und wenn sie JRD haben,
können sie sie in
unterschiedlichem Ausmaß haben. Sie können also von einzelnen fötalen
Glomeruli bis hin zu einer
völlig funktionslosen Niere jedes Ausmaß an Dysplasie
haben.
Aus dem Ergebnis des
Gentests lässt sich also nur sagen ob sie eines oder
zwei der
mutierten Gene
tragen, nicht aber ob bzw. in welchem Ausmaß sie JRD haben.
Es wurde aber bei
jedem Hund, der eine durch Biopsie nachgewiesene JRD
unterschiedlichen
Ausmaßes hatte eines der mutierten Gene in homozygoter oder
heterozygoter Form
nachgewiesen.
Es ist davon
auszugehen, dass neben den mutierten Cox-2-Varianten
noch andere Faktoren
für die individuelle
Ausprägung einer JRD verantwortlich sind. Welche das sind, und ob hier
andere genetische
Faktoren oder Umwelteinflüsse eine Rolle spielen ist zum jetzigen
Zeitpunkt nicht
bekannt.
Die sicherste
Möglichkeit beim einzelnen Hund festzustellen ob er an JRD leidet ist eine
Nierenbiopsie. Mit
dieser Methode lässt sich sehr früh feststellen ob
bzw. in welchem
Ausmaß fötale
Filterstrukturen vorhanden sind. Diese Untersuchung muss
nur einmal im
Leben eines Hundes
gemacht werden. Da das Cox-2-Gen ja nur während der
Embryonalzeit die
Nierenentwicklung beeinflusst, ändert sich nach der Geburt
am Ausmaß
der fötalen
Strukturen nichts mehr.
Die Nierenbiopsie
erlaubt beim einzelnen Hund auch eine prognostische Einschätzung der
klinischen
Konsequenzen. So ist ab einem Anteil von etwa 25% fötaler Strukturen mit einer
eingeschränkten
Lebenserwartung zu rechnen. Liegen weniger als 10% fötale Strukturen
vor, bleibt der
betroffene Hund in aller Regel symptomlos.
Die zweite
Möglichkeit einer klinischen Diagnose der JRD, die aber wesentlich unsicherer
ist
und weit später eine
Aussage gibt ist ein Nierenmonitoring durch eine
Urinuntersuchung auf
Proteinurie bzw. eine
entsprechende Blutuntersuchung.
Nach aktuellem Stand
sind bisher 150 Boxer auf die Cox-2-Mutationen hin untersucht
worden.
Davon wurden:
58 mit Clear
56 mit Carrier
36 mit homozygot mutant
befundet.
Diese Befunde zeigen
eine bereits erschreckend hohe Verbreitung der Mutationen in der
Population.
Wollte man nun den
sichersten Weg gehen und ausschließlich Tiere mit dem Befund „Clear“
in der Zucht
einsetzen würde das einen Zuchtausschluss von etwa
60% der Population
bedeuten. Da beim
Boxer ja auch noch diverse andere genetische Probleme vorliegen, wäre
diese Vorgehensweise
sicher nicht unproblematisch.
Es wären daher
folgende Schritte zu empfehlen:
1) Jeder zur Zucht
vorgesehene Boxer sollte auf seinen Genotyp im Cox-2-Gen
untersucht werden.
2) Boxer mit dem
Befund „Clear“ können zur Zucht eingesetzt werden und
sollten auch
bevorzugt zu Zucht
eingesetzt werden, auch wenn sie Schwächen in anderen
Merkmalen zeigen.
Dabei sollte immer der Krankheitswert jedes Merkmals beachtet
werden. Reine
Schönheitsfehler haben einen Krankheitswert von Null und sollten bei
Boxern mit dem
Genotyp „Clear“ vernachlässigt werden.
3) Paarungen sollten
bevorzugt zwischen Boxern mit dem Genotyp „Clear“
durchgeführt werden.
Jede andere Paarung kann zu Nachkommen mit dem Genotyp
„Carrier“ oder sogar
„Homozygot mutant“ führen, die JRD haben können.
4) Züchterisch
wertvolle Boxer mit dem Genotyp „Carrier“ sollten soweit möglich durch
Verwandte (Geschwister,
Nachkommen) mit dem Genotyp „Clear“ ersetzt werden.
5) Wenn Boxer mit dem
Genotyp „Carrier“ zur Zucht eingesetzt werden, sollten sie
ausschließlich mit
dem Genotyp „Clear“ angepaart werden. Unter den
Nachkommen
sollten dann von
Anfang an jene für die Weiterzucht ausgesucht werden, die den
Genotyp „Clear“ haben. Bei Boxern mit dem Genotyp „Carrier“, die zur
Zucht
verwendet werden
sollen, könnte man durch eine Nierenbiopsie abklären ob, bzw.
wie viele fötale Glomeruli sie haben. Ein Zuchteinsatz ist dann eher
vertretbar, wenn
entweder keine oder
nur ganz wenige fötale Strukturen nachweisbar sind. Beim
Lhasa Apso ist es z.B. langjährige züchterische Praxis Hunde mit
einem Anteil von
mehr als 15% fötaler
Nierenstrukturen nicht zur Zucht zuzulassen.
6) Sollte eine
Nierenbiopsie nicht akzeptabel sein, sollte zumindest kurz vor jedem
Zuchteinsatz eine
Urinuntersuchung auf Proteinurie gemacht werden.
7) Boxer mit dem
Genotyp „homzygot mutant“
sollten nach Möglichkeit überhaupt nicht
zur Zucht verwendet
werden. Wenn doch gelten für sie dieselben Empfehlungen wir
für Boxer mit dem
Genotyp „Carrier“.
8) Eine Untersuchung
des Cox-2-Genotyps empfiehlt sich übrigens auch für Hunde, die
nicht für die Zucht
vorgesehen sind um das Vorliegen einer JRD entweder
weitgehend
auszuschließen (Befund „Clear“) oder beim Nachweis
von mutanten
Allelen in homozygoter oder
heterozygoter Form durch Nierenbiopsie oder andere
klinische
Untersuchungen abklären zu können ob beim individuellen Hund eine Form
der JRD vorliegt. Für
den Fall, dass der Hund tatsächlich von JRD betroffen
ist
besteht dann die
Möglichkeit durch entsprechende Fütterung bzw. andere
therapeutische
Maßnahmen die Entwicklung eines Nierenversagens so weit wie
möglich
hinauszuzögern.
9) Das langfristige
Ziel für die Zuchtpopulation sollte in jedem Fall die Eliminierung bzw.
eine starke
Reduzierung der Cox-2-Mutanten sein.
JRD ist eine
Erbkrankheit, die für die betroffenen Tiere einen extrem hohen Krankheitswert
haben kann.
Betroffene Hunde und betroffene Besitzer sind in so einem Fall einem hohen
Leidensdruck
ausgesetzt. Die Züchterschaft sollte daher alles
unternehmen um das Risiko
für
das Auftreten von JRD zu reduzieren.
Irene
Sommerfeld-Stur
Weitere Ausführungen und Aktuelles zum Thema:
Der
kanadische Test wurde im Januar 2010 zum Review-Verfahren
eingereicht. Mit einer Publikation ist also innerhalb der nächsten Monate zu
rechnen.
Parallel
zum kanadischen Test laufen Gen-Forschungen zur JRD beim Boxer an der
Universität Uppsala (Schweden) in Zusammenarbeit mit einer amerikanischen
Universität. Bei diesen Arbeiten ist man ersten Informationen zufolge offenbar
auf eine weitere für die JRD verantwortliche genetische Konstellation gestoßen, die sich nach derzeitigem Forschungsstand
rezessiv vererbt. Wir werden auch diese Arbeiten weiter beobachten und über
neue Ergebnisse informieren. Derzeit hoffen wir, daß die schwedischen
Forschungsergebnisse eventuell weiterführen könnten, die über COX-2
hinausgehenden bisher unbekannten Faktoren, die zur Auslösung der Erkrankung
führen (s. Ausführungen von Frau Prof. Sommerfeld-Stur),
zu finden.
Den kanadischen
Test können Sie direkt unter www.dogenes.com
bestellen oder im Rahmen einer günstigeren Sammelbestellung gemeinsam mit
anderen Züchtern. Für weitere Informationen zum gesamten Thema stehen wir Ihnen
unter info@gesunder-boxer.com
gerne zur Verfügung.