„Eine Krebserkrankung ist kein Mysterium“

Drei Jahre vergleichende Krebsforschung

Die Tumortherapie nimmt bei Tieren ähnlich wie in der Humanmedizin einen immer größeren Stellenwert ein. Noch im letzten Jahrzehnt waren veterinärmedizinische Behandlungsmöglichkeiten gegen Krebs beim Tier begrenzt, obwohl 45 Prozent aller Hunde und 30 Prozent aller Katzen, die älter als zehn Jahre werden, an Krebs sterben. Neben chirurgischen Eingriffen ermöglichen heute Bestrahlungs- und Chemotherapie, diese Erkrankung auch beim Tier erfolgreich zu behandeln und das Leben der Patienten bei hoher Lebensqualität zu verlängern. Dennoch stand die Veterinäronkologie lange Zeit im Schatten der Humanonkologie, bis sich in den letzten Jahren auf internationaler Ebene zunehmend die Erkenntnis durchsetzte, dass das gemeinsame Entwickeln neuer Strategien gegen Krebs, sei es therapeutisch oder präventiv, weit effektiver ist, dass die gemeinsame Arbeit von Veterinär- und Humanmedizin viele Fragen zum Thema Krebs schneller beantworten kann und insbesondere bei Hunden zu verbesserten und bahnbrechenden Therapien führt.

Als Univ.-Prof. Dr. Erika Jensen-Jarolim, Wegbereiterin der AllergoOnkologie beim Menschen, Univ.-Prof. Dr. Edgar Selzer, Onkologe an der Medizinischen Universität Wien, und Dr. Michael Willmann, Onkologe an der Veterinärmedizinischen Universität Wien, im November 2007 den Verein „RotePfote – Krebsforschung für das Tier“ gründeten, war dies der erste Schritt einer interdisziplinären Zusammenarbeit im Bereich Krebsforschung und Entwicklung neuer leistbarer Therapien für Tiere in Europa, der sich als bahnbrechend und wegweisend erweisen sollte.

Anlässlich des dreijährigen Bestehens des Vereins „RotePfote – Krebsforschung für das Tier“ gab Dr. Michael Willmann im Gespräch einen tiefen Einblick in die Arbeit des Vereins und den aktuellen Stand der veterinärmedizinischen Onkologie.

Drei Jahre RotePfote! – Was wurde in den ersten drei Jahren Vereinsarbeit erreicht?

Dr. M. Willmann: „Zum einen haben wir natürlich wissenschaftliche Ziele verfolgt, zum anderen aber ist es uns auch gelungen, in der Gesellschaft ein Bewusstsein dafür zu entwickeln, dass Hunde genauso Tumoren entwickeln können wie Menschen. Wir haben ein besonderes Feedback aus dem humanmedizinischen Bereich bekommen und gerade hier viele Partner dazugewonnen. In den drei Jahren RotePfote haben wir zusammen mit der Medizinischen Universität Wien eine sehr effiziente Entwicklungsarbeit geleistet. In diesem Schulterschluss gehen wir nun in der Forschung weiter und verfolgen gemeinsam unsere Ziele, denn es gibt bei Mensch und Hund Tumorerkrankungen, die absolut vergleichbar sind.“

Entschlüsselung des Hundegenoms als entscheidende Voraussetzung

Das Jahr 2005 brachte die entscheidende Voraussetzung für diese vergleichende Forschung: Als das Genom des Hundes an einer Boxerhündin namens Tasha entschlüsselt wurde, bedeutete dies eine Revolution für die Kynologie und das Zuchtgeschehen, deren Ausmaß auch heute, fünf Jahre später, erst ansatzweise zu überblicken ist. Die vergleichende Krebsforschung für Tier und Mensch basiert in weiten Teilen auf diesen Erkenntnissen.

Dr. M. Willmann: „Seit der Entschlüsselung des Hundegenoms wissen wir, dass Hund und Mensch sich viel ähnlicher sind als artifizielle präklinische Maus- und Rattenmodelle, sodass wir hier in der gemeinsamen Entwicklung von Medikamenten viel erreichen können. Wir wissen in der Krebsforschung viel, aber noch lange nicht alles. Wir kennen viele Mechanismen, die zu Krebs führen, wir wissen, warum sich Tumorzellen ungehemmt teilen und keinen geplanten Zelltod mehr haben, wie dies bei einer gesunden Zelle der Fall ist. Die gesunde Zelle altert und wird regeneriert, die Tumorzelle altert nicht. Sie wächst weiter, teil sich immer wieder und kommt nicht mehr zum geplanten Zelltod. Diese Signalwege innerhalb der Zelle sind intensiv erforscht. Man weiß heute, wo man ansetzen kann, um gezielte Tumortherapien zu entwickeln.

Wenn man nun die Mutationen, die zu einem Tumor führen können, bei Mensch und Hund vergleicht, kommt man wesentlich schneller zu einem Ergebnis. Es gibt unterschiedliche Mutationen, die zum gleichen Tumor führen, obwohl sie an einer anderen Stelle nachweisbar sind, und es gibt vergleichbare Mutationen, die zu unterschiedlichen Ausprägungen eines Tumors führen. In der vergleichenden Forschung bekommt man dann sehr schnell die Information, welche Mutationen kausal mit der Tumorerkrankung im Zusammenhang stehen und welche dieser Mutationen zum Beispiel einen Wachstumsfaktor betreffen und regulieren. Wir wissen aber, dass eine einzelne Mutation oft nicht ausreicht, um eine Veränderung im Organismus auszulösen. Das gilt auch für Tumorerkrankungen. Es gibt Regulatorien, die den Tumor auslösen oder eben nicht, und wenn man Mensch und Hund hier vergleichend betrachtet, kommt man wesentlich schneller voran. Das ist der große Vorteil, und in diesem Bereich haben wir im europäischen Forschungsbereich sehr viel Aufklärungsarbeit leisten können. Sowohl an der Medizinischen als auch an der Veterinärmedizinischen Universität Wien wurde vergleichende Onkologie und allgemein auch die vergleichende Medizin in die Entwicklungspläne der Universitäten aufgenommen, und es wird in naher Zukunft an beiden Universitäten eine eigene Professur für diesen Bereich geben. Das sind Dinge, die wir mit RotePfote im wissenschaftlichen Bereich initiieren konnten.“

Neben dieser Bewusstseinsbildung und dem Aufzeigen neuer Wege der vergleichenden Forschung stehen konkrete Studienprojekte, die RotePfote fördert.

Dr. M. Willmann: „RotePfote konnte zwei Projekte fördern und mitfinanzieren. Da ist zunächst die klinische Studie, in der wir gegen das Mammakarzinom impften. Die Studie ist noch nicht ganz abgeschlossen, und man sollte vor der endgültigen Fertigstellung auch keine Aussagen treffen, aber meinem persönlichen Eindruck folgend geht dieses Konzept auf, und man wird in Zukunft auch in der Veterinärmedizin tatsächlich gegen Krebserkrankungen therapeutisch immunisieren können. Diese Entwicklung ist bereits weit fortgeschritten. Eine therapeutische Impfung gegen Krebs ist in Amerika bereits zugelassen und kommt jetzt auch nach Europa. Sie ist für die Behandlung des oralen Melanoms beim Hund geeignet. Das ist die erste aktive Immunisierung, die uns zur Verfügung steht. Es handelt sich um eine DNA-Vakzine, die sehr aufwendig hergestellt und dann als therapeutische Tumorimpfung verabreicht wird. Das Konzept ist unserer Mammakarzinom-Studie sehr ähnlich.“

Therapeutische Tumorimpfung

Was passiert bei dieser Form einer Impfung? Wie kann der Tumor dadurch beeinflusst werden?

Dr. M. Willmann: „Wir haben ein Tumor-assoziiertes Antigen als Grundlage der Immunisierung verwendet, wie es im Humanbereich therapeutisch üblich ist. Das heißt, der humane Krebspatient bekommt therapeutische Antikörper. Normalerweise erkennt das Immunsystem jede Fremdzelle. Wenn an der Zelloberfläche nun ein Eiweiß auftritt, das nicht physiologisch ist, dann zerstört die körpereigene Abwehr diese Zelle. Das wäre der Plan, und das passiert mehrere tausend Male jeden Tag in einem gesunden Organismus. Zellen, die bei der beständigen Regeneration fehlgeleitet sind, müssen sofort abgewehrt werden. Wenn aber unser Abwehrsystem zum Beispiel geschwächt ist, oder die Tumorzellen sich maskieren, dann wird der Organismus gegen die Tumorzelle tolerant. Mit der Impfung wollen wir diese Immuntoleranz durchbrechen, das heißt, die Antikörper binden am Fremdeiweiß der Krebszelloberfläche und geben unserer Immunabwehr neuerlich das Signal: Diese Zelle ist fremdartig – töte sie ab! Diese Antikörper kann man herstellen und dem Körper zuführen, wie es heute in der Humanmedizin als Tumortherapie geschieht, oder man verwendet das Fremdeiweiß als Impfstoff, und der Organismus produziert selbst gegen dieses Fremdeiweiß Antikörper wie gegen eine Viruserkrankung. Diese Antikörper suchen dann nach Fremdeiweißen, die sie sofort kennzeichnen und sozusagen für die Abwehr präsentieren. Und dann wird die Krebszelle abgetötet. Das ist das Ziel einer aktiven Immunisierung: dass der Körper die Antikörper selbst produziert und man sie nicht synthetisch herstellen muss. Letzteres wäre in der Veterinärmedizin nicht leistbar. Darum haben wir diese Impfung auch vom Verein RotePfote gefördert. Wir sagen, Projekte können nur dann gefördert werden, wenn es eine relevante Chance gibt, dass das Medikament für den Hund geeignet ist. Dazu muss es auch immer eine Chance geben, dass die Therapie am Ende auch leistbar ist.

Immunglobulin E als Tumorschutz und künftig als Therapie

Als zweites sehr aufwendiges Projekt unterstützte RotePfote die Arbeit einer Kollegin aus Peking, die ein Stipendium des Eurasia-Pacific Uninet für die Charakterisierung von Immunglobulin E (IgE) des Hundes erhielt. IgE spielt aber nicht nur im Bereich der Onkologie, sondern auch in der Allergologie eine wichtige Rolle. So weiß man heute, dass Menschen oder Hunde mit Allergien ein Übermaß an IgE im Körper bilden. In diesem Zusammenhang gibt es aus der Humanmedizin den klaren Hinweis, dass ein Mensch mit einer Allergie wahrscheinlich aufgrund des hohen IgE-Spiegels im Körper viel seltener Tumorerkrankungen entwickelt. Diese Patienten scheinen gegen Tumoren geschützt, weil dieses IgE physiologisch die Wirkung hat, jedes Antigen zu präsentieren, das heißt, wenn eine fehlgeleitete Tumorzelle sich im Körper befindet, ist dieses Immunsystem viel aktiver, hellwach, und reagiert wegen des hohen IgE-Spiegels viel aggressiver. Leider aber auch manchmal überschießend wie bei einem Wespenstich. Das bedeutet aber gleichzeitig, dass man dieses Wissen um die Funktion von IgE als Tumortherapie einsetzen könnte, dass wir also eine über diese Immunglobuline vermittelte Abwehr gegen Tumoren anwenden. Das ist eines unserer prioritären zukünftigen Forschungsziele. Die Kollegin aus China war dafür ein Jahr in Österreich. Sie konnte nicht nur IgE des Hundes charakterisieren, sondern auch IgE gegen tumorspezifische Antigene des Hundes herstellen und diese Daten international präsentieren. Dieses Projekt war ein großer Erfolg und bietet die Grundlage für neue Behandlungsmethoden gegen Krebs.

Darüber hinaus gibt es ein drittes, noch relativ junges Projekt, das sich wieder mit dem Mammakarzinom beschäftigt, genauer gesagt mit einem zweiten Zielprotein, das beim Menschen heute bereits eingesetzt wird. Das ist ein Wachstumsrezeptor, der sozusagen unkontrolliert das Signal zum Wachstum gibt: HER2/neu. Die bisherigen Daten zeigen, dass dieser Wachstumsrezeptor bei Mensch und Hund eine Übereinstimmung von 99 Prozent hat und damit eine Therapie bei Hunden ebenso einsetzbar wäre.“

Was kann man tun, um dieses Wissen und die daraus entstehenden Möglichkeiten in die Praxis des Haustierarztes zu transportieren?

Dr. M. Willmann: „In vielen veterinärmedizinischen Universitätskliniken aber auch spezialisierten Kleintierkliniken in Europa ist schon sehr viel möglich. Wir können hier den meisten Tumorpatienten helfen – vor allem, wenn man den Tumor früh diagnostiziert – und ihn idealerweise auch heilen. Man müsste aber zuerst einmal auf die Präventivmaßnahmen schauen. Es gibt nach wie vor den Tierarzt, der sagt: ,Hier ist ein Knoten in der Haut. Nichts machen, abwarten.‘ Und nach einem Jahr stellt sich heraus, dass es ein bösartiger Tumor ist, und alles ist schon viel zu spät. Zudem hört man nach wie vor: ,Wenn es ein bösartiger Tumor ist, können wir nichts dagegen machen, dann müssen wir den Patienten gehen lassen.‘ Und dann gibt es den Tierbesitzer, der sich im Internet informiert hat und sagt: ,Alle Therapien, die es für den Menschen gibt, gibt es auch schon für den Hund. Ich möchte eine vergleichbare Therapie auch für meinen Hund.‘ Wir sind daher in Österreich dabei, ein veterinäronkologisches Netzwerk zu entwickeln, in dem flächendeckend Kompetenzzentren entstehen, die sich mit uns zusammenschließen. Wir sind als Universität der zentrale Ansprechpartner und die Ausbildungsstelle und kommen dann idealerweise viermal im Jahr mit den Kompetenzzentren zusammen, um gemeinsame Richtlinien zu erstellen, was diagnostisch und therapeutisch sinnvoll und machbar ist – sozusagen ein State of the Art für ganz Österreich.

Frühdiagnostik ist sekundäre Prävention!

Das wird auch die Frühdiagnostik entscheidend verbessern. Je frühzeitiger man erkennt und diagnostiziert, desto sicherer kann man heilen. Das ist für mich einer der wichtigsten Punkte des Vereins RotePfote: Aufklärungsarbeit beim Besitzer und beim Tierarzt! Nicht wegschauen … Nein! Die frühe Diagnostik ist der Weg zur Heilung, man nennt sie daher heute sekundäre Prävention. Der Tumor ist klein, und ich kann ihn mit einer OP oft heilen. Abwarten ist das Schlimmste, was man machen kann. Wenn der Tierarzt sagt: ,Es greift sich an wie ein Lipom‘, hat er recht. Es greift sich so an. Aber es kann ein Mastzelltumor sein, es kann ein Liposarkom sein, es kann ein sehr weiches bösartiges Fibrosarkom sein. Wir haben keinen Sensor, der uns sagt, was das für ein Tumor ist.“

Wichtige Überzeugungsarbeit ist aber auch noch beim Hundebesitzer selbst zu leisten.

Dr. M. Willmann: „Das ist immer eine Frage der Kommunikation. Wir müssen die Botschaft vermitteln, dass Krebs beim Hund therapierbar ist. Eine Krebserkrankung ist kein Mysterium, sondern in vielen Fällen heilbar oder die Überlebenszeit des Patienten mit hoher Lebensqualität verlängerbar. Hier muss man Aufklärungsarbeit leisten, und das ist auch eine unserer ganz großen Initiativen. Wir wollen Tierbesitzern sagen: Bitte bei ersten Symptomen nicht die Augen verschließen, sondern nehmen Sie es ernst! Je mehr man das Ganze beim Hund und bei der Katze annimmt, desto mehr nimmt man es letztlich auch bei sich selbst an. Es hilft uns allen. Die Reflexion ist wichtig. Über wie viele Dinge schauen Tierbesitzer auch hinweg. ,Mein Hund hat seit Jahren immer wieder Durchfall, aber es ist nicht so schlimm.‘ Das höre ich immer wieder. Und am Ende haben wir eine chronische Entzündung, die zu einem Tumor führen kann, das weiß man heute. Wenn der Hund jahrelang chronischen Durchfall hat, kann das doch bitte nicht gesund sein! Auch wenn der Hund läuft, springt, hüpft, sich augenscheinlich wohlfühlt … Aufklärungsarbeit ist alles!

Ein für die Zucht besonders relevantes Thema sind Rassedispositionen für bestimmte Tumorerkrankungen. Gibt es heute bereits Möglichkeiten einer züchterischen Selektion?

Dr. M. Willmann: „Leider ist es dazu noch zu früh. Wir haben bisher nur eine Tumorerkrankung, die genetisch hinsichtlich der Veränderung des Erbguts definiert ist. Das ist das Zystadenokarzinom der Nieren mit nodulärer Dermatofibrose beim Deutschen Schäferhund: eine Erkrankung, die Nieren und auch Gebärmutter betrifft und zusätzlich Knoten im Hautbereich aufweist, die Juckreiz verursachen. Dieser Erkrankung scheint ein dominanter Erbgang eines monogenetischen Gendefekts zugrunde zu liegen, sodass man diese Problematik in der Zuchtplanung sehr leicht steuern kann, indem Merkmalsträger frühzeitig aus der Zucht ausgeschlossen werden.

Genforschung und Impfprävention

Es gibt erste schwedische Studien bezüglich des Mammakarzinoms und der auch beim Menschen bekannten Risikomutationen. Wenn bei sogenannten Schutzgenen Mutationen bestehen, fehlt uns dieses Schutzeiweiß und damit die Schutzfunktion. In der Humanmedizin ist das mit einer sehr schwierigen ethisch-menschlichen Komponente verbunden, in der Zuchtpraxis beim Hund sieht es anders aus. Hier dürfen und können wir beeinflussen, was gezüchtet und verpaart wird. Hier kann man selektiv eingreifen, zum Wohle der Hunde. Erste Studien der schwedischen Forschergruppe sagen, dass genau dieses Risikogen auch beim Hund verändert sein kann, und da könnte man natürlich auch innerhalb einer Rasse eine Risikountersuchung machen. Das ist Arbeit, die noch bevorsteht. Man müsste schauen, ob es diese Mutation in der Rasse gibt und ob diese Familien auch tatsächlich erkranken. Wenn man diese Daten zusammenfügt, könnte man schon eine konkrete Aussage treffen. Ein anderer Weg führt über die Impfprävention. Wenn bekannt ist, dass eine Rasse eine hohe Neigung zu einer bestimmten Krebserkrankung hat, stellt sich die Frage, ob man eventuell präventiv impfen kann. Wir führen derzeit zum Beispiel internationale Gespräche über ein Impfprogramm gegen den Mastzelltumor beim Boxer. Oder wenn man die bei Greyhounds und Großhunderassen extrem häufig auftretenden Osteosarkome betrachtet. Da steht sicher eine genetische Disposition dahinter, aber man weiß auch, dass durch die Belastung im Laufsport Mikrofissuren (kleine Risse) entstehen können, chronische Entzündungen im Knochen, die das Tumorwachstum begünstigen. In diesen Fällen mit erhöhtem Risiko zu einer Krebsart wird heute bereits diskutiert, ob man präventiv impfen könnte. Natürlich kann ich einen Hund nicht gegen alles impfen, aber wenn ich weiß, dass in dieser Rasse ein besonderes Risiko besteht, an einer Krebsart zu erkranken und dass die Impfung nicht schadet – das muss man ganz klar definieren –, sehe ich in diesem Bereich eine potenzielle Chance.“

Welche Akzente setzt RotePfote für die Zukunft?

Dr. M. Willmann: „Vor 40 Jahren hat man Chemotherapeutika mit dem einzigen Ziel hergestellt, sie zur Krebsbehandlung des Menschen einzusetzen. Erst viel später hat die veterinärmedizinische Onkologie diese Medikamente aufgegriffen. Vieles hat man mit dem Hund entwickelt und ihm nie zurückgegeben. Heute sagen wir: Wenn wir gemeinsam arbeiten, haben wir für beide etwas. Wir sind durch den Vergleich viel effizienter in unserer Arbeit und wir haben Therapien für Mensch und Hund. Es beginnt im Labor beim Vergleich der genetischen Ursachen der Tumorerkrankungen zwischen Hund und Mensch und geht über die funktionellen Untersuchungen neuer Medikamente an Tumorzelllinien von Mensch und Hund im Labor zur Überprüfung der biologischen Wirksamkeit bis zu klinischen Studien bei Menschen und Hunden. Jeder dieser Schritte, von der frühen Entwicklungsphase im Labor bis zur klinischen Studie, ermöglicht durch den Vergleich der beiden Spezies und der Wirksamkeit der Therapie einen ungeheuren Wissenszuwachs, der ohne diesen Vergleich nicht möglich wäre. Diese Vision habe ich lange verfolgt, und die Entwicklung geht im Moment sehr schnell voran. Wir wissen genau, wir haben mit jeder dieser Forschungsförderungen auch eine neue Therapie für den Hund – wenn die klinischen Ergebnisse die erwartete Wirksamkeit beim Patienten bestätigen. Das ist die Vision des Vereins RotePfote, und das ist auch unser Auswahlkriterium für die Projekte: Es muss für den Hund Sinn machen!“

Kontakt und Information:

Dr. Michael Willmann

Onkologische Abteilung der Klinik für Interne Medizin und Seuchenlehre

Veterinärmedizinische Universität Wien

Veterinärplatz 1, A-1210 Wien

Tel.: +43 1 25077 6870

E-Mail: michael.willmann@vetmeduni.ac.at

www.rotepfote.at

(Text: Kerstin Piribauer)